Toujours en discuter avec un sénior !

1. Indications

L’indication est indiscutable si

• le taux de MTX est > 50 mM à H24 ou > 5mM à H48 chez un patient avec créatinine > 2 x N.
• le taux de MTX est > 10 mM plus de 42 heures après le début de l’administration d’un MTX-HD

Elle est à discuter en fonction des résultats respectifs du MTX et de la créatinine pour des valeurs plus basses de dosage MTX chez les patients ayant

-créatininémie > 1,5 x N observée avant le début du MTX-HD ou clairance de la créatinine < 60 ml/mn/m²

-concentration MTX > 10 à H24, 2 à H48, 0,5 à H72 pour un ostéosarcome.

Dans les situations limites avec augmentation modérée de la créatinine et du dosage MTX, recontrôler le bilan (dosage MTX et créatinine 6 heures plus tard après augmentation de l’hydratation)

Dans tous les cas, l’administration de carboxypeptidase G2 doit avoir lieu dans les 96 h suivant le début du MTX.

2. Mode d’action de la Carboxypeptidase G2

• Enzyme bactérienne
• Hydrolyse le glutamate en position terminale du MTX et le transforme en DAMPA (acide4-deoxy-4-amino-N¹⁰-méthylptéroïque), métabolite non toxique.
• Sauvetage de l’intoxication par hydrolyse du MTX circulant (¯ 99% des concentrations circulantes de MTX en 15 min)

• Poursuivre l’administration d’acide folinique car CPG2 n’hydrolyse pas le MTX intracellulaire

• Possibilité théorique d’immunisation si  traitement répété

3. Posologie et administration

• CPG2 : 50 U/kg en perfusion IVL 5min

Reconstitution du lyophilisat de CPG2 dans 1 ml NaCl9‰ (solution obtenue à 1000 unités/ml de CPG2)

Doit être administrée le plus rapidement possible, < H96

2^ème dose à H24 de la 1ère = conseillée et à discuter en fonction de l’évolution

• Hyperhydratation alcaline (3 l/m²/j et pHu>7)

• Acide folinique :

• 1 g/m²/6h jusqu’à administration de CPG2
• 250 mg/m²/6h jusqu’à H48 après l’injection de CPG2
• A éviter dans les 2h avant et après la CPG2.

En attendant l’arrivée de la CPG2, poursuivre l’hydratation alcaline et augmenter les doses d’acide folinique.

4. Surveillance et contrôle

• Surveillance clinique (TA +++)

• Créatininémie.
• Bilan hépatique et suivi hématologique

• Mesure de la méthotrexatémie par HPLC.

Prélèvements H0, H1/2 et H24 de l’injection de CPG2 : 5ml sur tube sec plongé dans la glace dès le prélèvement et à rapidement centrifuger.

La CPG2 présente dans l’échantillon doit être inactivée :

-chauffer le plasma dans un bain-marie à 80°C pdt 5min

-ou ajouter un volume de HCl 1N  pour obtenir une concentration finale dans le plasma de 0.1N d’HCl. Adresser les prélèvements congelés dans de la carboglace à Angelo Paci (Service interdépartemental de Pharmacologie et d’Analyse du Médicament, IGR, Villejuif, angelo.paci@gustaveroussy.fr tel= 0142114730)

Mesure des méthotrexatémies par TDX

Le suivi des méthotrexatémies par analyse classique en TDX est poursuivi en parallèle pendant toute la durée de la surveillance.

5. Effets secondaires

Lors de l’administration de CPG2 :

• sensation de chaud, flush, céphalée, fourmillements des extrémités, de résolution spontanée ou sous antihistaminiques
• poussée hypertensive
• érythème facial ou rash cutané

6. Modalités d’obtention de la CPG2

La carboxypeptidase G2

• VORAXAZE® poudre pour injection de 1000 unités/flacon.
• Distribution : laboratoire CLINIGEN basé en Angleterre
• La CPG2 est disponible uniquement sous Autorisation Temporaire d’Utilisation nominative payante donc après accord de l’ANSM.

En cas d’utilisation de la CPG2, pour chaque patient traité :

1. Le médecin remplit la demande d’ATU nominative en précisant l’indication, la posologie et la durée du traitement, la methotrexatémie, la créatininémie.
2. Le médecin remplit également le « patient access form »
3. L’ATU et le « patient access form » sont faxés au 6070 au Département de Pharmacie Clinique (DPC) - UF Essais Cliniques et Rétrocession - qui faxera la demande d’ATU à l’ANSM.
4. Après accord de l’ANSM, le DPC faxera l’accord de l’ANSM, le « patient access form » et la commande auprès du laboratoire CLINIGEN.

N.B. Le laboratoire prendra en compte la commande faxée par le DPC seulement après accord de l’ANSM.

Il n’y a pas de stock à la pharmacie.

 

Mise à jour en janvier 2016